哈佛教授辛克莱“御用”补剂新发现：预防心血管病、逆转动脉衰老|炎症|细胞|内皮|线粒体|心脑血管疾病-欧洲杯足彩官网

非瑟酮存在于草莓、苹果、柿子、黄瓜等多种果蔬中，是一种类黄酮植物抗氧化剂[1]，也是一种天然的衰老细胞清除剂（senolytics）。

“senolytics之父”james kirkland发表的研究证实，用非瑟酮治疗早衰小鼠和老年小鼠可减少多组织中的衰老标志物[2]。哈佛大学教授大卫·辛克莱也曾公开表示，他会每天早上服用500mg非瑟酮来抗衰老。

在延缓器官衰老方面，非瑟酮已被证明可以抵御大脑衰老[3]、减轻炎症引起的抑郁和认知功能障碍[4]、对抗肾脏损伤[5]等。近日，美国科研人员又发现：非瑟酮可改善衰老小鼠的动脉功能。

科罗拉多大学研究团队发表在aging cell上的这项报告指出，非瑟酮可以抑制老年小鼠细胞衰老、改善动脉衰老、对抗心血管疾病[6]。

【非瑟酮缓解血管细胞衰老】

首先，研究人员在体外细胞试验中测量了不同浓度的非瑟酮对正常血管内皮细胞（对照组）和衰老血管内皮细胞（实验组）活性的影响。结果发现，在浓度为1μm时，非瑟酮处理的衰老细胞活性大幅降低，而正常细胞活性基本不受影响；并且造成衰老细胞活性降低的原因，与衰老细胞减少密切相关。

图：不同非瑟酮剂量下正常内皮细胞与衰老的细胞活性变化

在体外实验证实了非瑟酮可以选择性清除衰老细胞后，研究人员把研究重点转向了非瑟酮是否能因此有效缓解老年小鼠的动脉血管衰老。

研究人员以100 mg/kg/天（保证小鼠细胞中的非瑟酮浓度到达体外试验证实的最佳值1μm）的非瑟酮对27个月大（相当于人类75岁）的老年小鼠进行间歇性治疗：给药1周-停药2周-再给药1周。

结果发现，这种方法降低了包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子在内的等几种衰老相关分泌表型因子（sasp）的表达，而sasp正是通过促进氧化应激和炎症来导致年龄相关动脉功能障碍的元凶。

图：非瑟酮下调衰老相关分泌表型因子的主动脉mrna基因表达

不仅如此，与对照组相比，补充非瑟酮的老年小鼠的主动脉中包括cdkn2a、cdkn1a 和serpine1在内的衰老标志物的表达都有所下降，尤其是p16 ink4a（也是一种常见的细胞衰老标志物）的丰度更是降低了36%。

以上结果表明，间歇性补充非瑟酮能有效降低血管系统中的细胞衰老标志物和sasp因子，清除衰老细胞。

【非瑟酮改善血管内皮功能】

既然动脉血管内皮细胞的衰老程度得到了调控，是否意味着衰老导致的血管内皮功能下降也能通过非瑟酮治疗而逆转呢？

研究人员将非瑟酮治疗组小鼠和对照组小鼠的颈动脉从体内分离后，通过其颈动脉内皮依赖性舒张对乙酰胆碱的反应情况，来评估颈动脉血管内皮功能。

（编者注：动脉注射乙酰胆碱是一种常见的内皮功能评估手段，通过冠状动脉血流量的增加情况来量化内皮功能。血管舒张反应部分决定着动脉微血管功能的发挥，而血管舒张反应又部分受到内皮依赖性控制。[7]）

结果发现，补充非瑟酮的老年小鼠的内皮依赖性舒张增加了20%，表明间歇性补充非瑟酮可改善老年血管内皮功能。

图：非瑟酮治疗的老年小鼠（金色）

表现出内皮依赖性扩张峰值增加，即动脉扩张增加

那么，这一改善是如何实现的呢？

首先我们需要了解，内皮细胞介导的动脉扩张，是通过产生一种名为一氧化氮的气体来实现的：一氧化氮从内皮细胞流向邻近的动脉肌肉，释放出让它们“放松”的信号。

通过使用阻断一氧化氮的药物，研究人员发现非瑟酮对动脉扩张的有益作用被消除了。在排除潜在干扰因素后他们确定，非瑟酮是通过增加内皮细胞产生的一氧化氮的生物利用度来增加动脉扩张的。

细胞内的一氧化氮的生物利用度又是谁决定的呢？

此前曾有不少研究证实，年龄相关的一氧化氮减少，可部分归因于活性氧的过量产生：线粒体失调会产生过量活性氧，活性氧与一氧化氮发生反应降低了其生物利用度，最终导致衰老相关的内皮功能障碍。

沿着这个思路，研究人员又测量了非瑟酮对活性氧的影响。

他们发现，在非瑟酮治疗的老年小鼠的主动脉中，细胞整体活性氧水平降低了1.7倍，而线粒体中的活性氧水平更是降低了2.6倍。由此可见，非瑟酮诱导的内皮功能改善的确是通过下调细胞整体和线粒体中的活性氧水平、从而增加一氧化氮生物利用度得以实现的。

图：非瑟酮组老年小鼠的主动脉线粒体中活性氧水平降低2.6倍

关于其背后的机制，研究人员指出，“全细胞和线粒体活性氧的减少似乎与促氧化信号分子（例如nadph氧化酶和磷酸化p66 shc）的减少和抗氧化酶防御（例如mnsod）的增加有关”。

【非瑟酮降低主动脉僵硬度】

此外研究人员还发现，补充非瑟酮降低了老年小鼠由细胞衰老介导的主动脉僵硬度。

“主动脉僵硬度”乍一听似乎有些陌生，但大家生活中一定听说过“动脉硬化”这个词。其实动脉硬化就是动脉僵硬度过度导致的，它随着年龄的增长而发生，并且与心血管疾病的进展密切相关，一般表现为动脉管壁增厚、变硬、失去弹性等[8]。

本试验研究团队发现，非瑟酮将动脉壁硬度降低了约20%，主动脉弹性大幅增加。

研究人员表示，“我们的研究结果首次证明，口服间歇性非瑟酮通过抑制细胞衰老、炎症和氧化应激三方面来逆转血管内皮功能障碍和大动脉过度僵硬。”

由于血管内皮功能障碍是年龄相关动脉功能障碍的关键表现，也是明显心血管疾病（包括动脉粥样硬化和闭塞性中风）的主要先兆，根据此项研究结论，非瑟酮很有希望减少随年龄增长而发生心血管疾病的风险。

派派点评：

我们知道，动脉是将血液运送到全身各个器官的血管，也是所有器官的正常运转不可或缺的一环。派派认为，如果这项研究的成果能从主动脉迁移到周身动脉，便有望打破研究单一器官抗衰的局限性，对抵御周身衰老的研究都有借鉴意义。

“我们不是必须随着时间流逝而变老”，这里是专注“长寿科技”科普的时光派，为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。
抗衰从当下开始，时光派最新推出timecure衰老管理服务，五维衰老评估，四重衰老干预，坚持安全、精准、动态三项原则，以改善衰老指标、个体感受为两大目标，抗衰路上timecure会一直在伴你左右！
timecure抗衰中心线下体验店已升级开放，落地杨浦区大学路248号，欢迎上海及周边的小伙伴来解锁冷冻舱、高压氧舱、漂浮舱、复合光舱等多种抗衰黑科技，与我们面对面交流抗衰心得。

参考文献：

1.khan, n., syed, d. n., ahmad, n., & mukhtar, h. (2013). fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. antioxidants & redox signaling, 19(2), 151–162. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4901

2.yousefzadeh, m. j., zhu, y., mcgowan, s. j., angelini, l., fuhrmann-stroissnigg, h., xu, m., ling, y. y., melos, k. i., pirtskhalava, t., inman, c. l., mcguckian, c., wade, e. a., kato, j. i., grassi, d., wentworth, m., burd, c. e., arriaga, e. a., ladiges, w. l., tchkonia, t., kirkland, j. l., … niedernhofer, l. j. (2018). fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. ebiomedicine, 36, 18–28. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.015

3.huard ca, gao x, dey hazra me, dey hazra r-o, lebsock k, easley jt, millett pj, huard j. effects of fisetin treatment on cellular senescence of various tissues and organs of old sheep. antioxidants. 2023; 12(8):1646. https://doi.org/10.3390/antiox12081646

4.ding, h., li, y., chen, s., wen, y., zhang, s., luo, e., liu, x., zhong, w., & zeng, h. (2021b). fisetin ameliorates cognitive impairment by activating mitophagy and suppressing neuroinflammation in rats with sepsis‐associated encephalopathy. cns neuroscience & therapeutics, 28(2), 247–258. https://doi.org/10.1111/cns.13765

5.kidney research and clinical practice. (n.d.-b). https://www.krcp-ksn.org/m/journal/view.php?number=6195

6.mahoney, s., venkatasubramanian, r., darrah, m. a., ludwig, k. r., vandongen, n., greenberg, n., longtine, a., hutton, d. a., brunt, v. e., campisi, j., melov, s., seals, d. r., rossman, m. j., & clayton, z. s. (2023b). intermittent supplementation with fisetin improves arterial function in old mice by decreasing cellular senescence. aging cell. https://doi.org/10.1111/acel.14060

7.yang, j. h., obokata, m., reddy, y. n., redfield, m. m., lerman, a., & borlaug, b. a. (2019b). endothelium‐dependent and independent coronary microvascular dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction. european journal of heart failure, 22(3), 432–441. https://doi.org/10.1002/ejhf.1671

8.kohn, j. c., lampi, m. c., & reinhart-king, c. a. (2015). age-related vascular stiffening: causes and consequences. frontiers in genetics, 6, 112. https://doi.org/10.3389/fgene.2015.00112