作者:大大
免疫治疗的困境
以免疫检查点抑制剂(icis)为代表的免疫治疗被誉为很有希望治愈癌症的疗法,这也说明了它在抗癌领域的地位。免疫治疗是利用人体的免疫机制,通过主动或被动的方式来增强患者的免疫功能,以达到杀伤癌细胞的目的。
近年来,虽然越来越多的靶向药物、adc药物问世,但依然不能撼动免疫治疗、药物在抗癌领域的地位。
然而,由于免疫原性有限、免疫细胞浸润不足或耗尽、肿瘤免疫微环境呈现抑制性等原因,导致免疫治疗的应答率较低,仅有20%~30%患者预计能从pd-1/l1抑制剂中获益,甚至部分患者会不可避免地发生快速进展和恶化的情况。
小贴士:
免疫原性是指一种物质能否引起机体产生特异性的免疫应答的能力。
免疫应答是指机体对外来抗原的识别和清除的过程,涉及到抗体和免疫细胞的产生和作用。
免疫细胞浸润是指免疫细胞进入到肿瘤或其他组织的现象,它反映了机体对外来抗原的免疫应答。
肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞周围的免疫细胞、血管、细胞外基质和信号分子等组成的复杂网络系统,它可以影响肿瘤的发生、发展和治疗效果。
为了提高免疫治疗的效果,科学家们提出将免疫治疗与化疗联合,因为化疗可以直接杀死癌细胞,还能改善肿瘤微环境,提高抗肿瘤免疫应答。但是,随着化免联合治疗进入临床应用,医生们发现化疗药物递送系统效果仍然有限,导致疗效并未达到预期。
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联合治疗显著抑制肿瘤生长,肿瘤体积减少94.9%
如何提高免疫治疗的效果是近几年来科学家们面临的一大难题。
而在近期,华中科技大学杨祥良/甘璐研究团队在signal transduction and targeted therapy杂志上发表了题为“tumor-repopulating cell-derived microparticles elicit cascade amplification of chemotherapy-induced antitumor immunity to boost anti-pd-1 therapy”的研究论文,表示找到了提高免疫治疗效果的方法!
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基于化疗药物的缺点,科学家们尝试研发一种新的递送系统。他们发现细胞源性的细胞外囊泡(evs),如微粒(mps)和外泌体,由于其固有的细胞或组织特异性归巢能力、良好的生物安全性和可忽略的免疫原性,展示了作为药物输送系统的潜在优势。
而肿瘤再生细胞也会分泌释放一种ev——微粒子(mp)。以此为基础,研究团队构建了一种新型药物递送系统(3d-mps),用于传递抗癌药物,以增强癌症治疗效果。在前期研究中,3d-mps表现出了优秀的靶向药物递送能力,可以从肿瘤血管中扩散,有效渗透至肿瘤组织当中,实现肿瘤内的药物积累。
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小爱提醒
有读者看到这里会有些好奇,3d-mps和adc药物的作用机制好像很相似。但其实作用途径是有所不同的。首先,3d-mps是利用肿瘤再生细胞衍生的微粒子作为药物递送系统,像一个“管道”将化疗药物输入癌细胞内,而adc药物是用单抗药物作为“火车头”,连接子作为“铰链”拉着化疗药物这个“车厢”进入癌细胞。
其次,3d-mps具有独特的柔软性和可变形性,可被癌细胞内化,并在癌细胞内积累,持久发挥抗癌作用,而adc药物并不具有这一特性,需要定期用药,来维持抗癌作用。
同时,研究团队也考虑到化疗药物的优势,在此次研究中,将3d-mps装载广谱化疗药物——多柔比星(dox),命名为dox@3d-mps,分别进行了肝癌、胰腺癌、乳腺癌等癌种的动物模型实验。
结果显示,相较于单独使用dox或3d-mps,dox@3d-mps表现出了最佳的抗癌能力,接受dox@3d-mps注射治疗的小鼠存活时间最长,肿瘤体积、重量大幅度减小,转移和复发风险减少,且没有引起毒副反应,安全性较高。
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研究还发现,dox@3d-mps在杀死癌细胞的同时,可以释放出大量免疫调节因子和肿瘤抗原,且其中上调的热休克蛋白70在捕获肿瘤抗原及促进树突状细胞的吞噬作用方面发挥着关键作用,从而激活肿瘤特异性cd8 t细胞介导的抗肿瘤免疫反应。换言之,dox@3d-mps可以显著提高免疫治疗的效果。
为了进一步评估dox@3d-mp对免疫治疗的影响,研究团队将肝癌小鼠分别进行pd-1抑制剂/dox@3d-mps单独治疗和联合治疗。结果显示,联合治疗显著抑制肿瘤生长,肿瘤体积和重量分别减少94.9%、82.9%,且生存率显著提高。
此外,研究还发现pd-1抑制剂 dox@3d-mps联合治疗显著提高了肿瘤浸润cd8 t细胞水平和活性,诱导持久的免疫记忆,进而防止肿瘤复发。
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总结
总的来说,dox@3d-mps因其高效的药物传递效率,能有效消灭癌细胞并诱导免疫原性细胞死亡,从而增强pd-1抑制剂的治疗效果,为改善pd-1抗体等免疫治疗效果提供理论依据。
据华中科技大学报道,目前该研究成果正在开展临床转化。更重要的是,dox@3d-mps为临床提供了一种创新思路,即利用3d-mps作为递送系统,将更多候选药物有效输送至癌细胞内,以实现更佳的免疫治疗效果!
肺癌资讯速递
近日,全球首款获批上市的met抑制剂盐酸特泊替尼片正式获得批准,在中国上市,用于治疗携带met外显子14(metex14)跳跃的非小细胞肺癌(nsclc)患者。
此次批准,基于单臂ii期vision研究(nct02864992)的数据。该研究结果显示:
1.疗效显著:根据独立评审委员会(irc)评估,采用液体活检或组织活检检测证实为携带metex14跳跃改变的nsclc患者中,tepmetko治疗的客观缓解率(orr)为42.4%;在液体活检、组织活检识别的患者中,中位缓解持续时间(dor)均为12.4个月。
2.安全性良好:tepmetko的耐受性良好,最常见的治疗中出现的不良事件(teae)为外周水肿、恶心和腹泻。
参考文献
[1]bie, n.,yong,t.,wei,z.et al.tumor-repopulating cell-derived microparticles elicit cascade amplification of chemotherapy-induced antitumor immunity to boost anti-pd-1 therapy[j].signal transduction and targeted therapy,2023,408.
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